冻干讲义(东富龙)doc

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  • 作者:18luck
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  ——上海东富龙有限公司 第一章 前 言 3 第一节 冷冻干燥的原理 8 第二节 冷冻干燥的一般过程 10 第四节 冻干过程中主要参数的控制 16 第二章 冻干工艺的一般原则和标准操作规程 18 第一节 冻干工艺的一般原则 18 第二节 真空冷冻干燥的标准操作规程 22 第三章 冷冻干燥设备的安装与调试 24 第一节 冻干机的安装要求 24 第二节 冻干机的运行调试 25 第三节 系统常见故障分析及日常维护 26 第四章 制药冻干机设备的GMP验证 28 第一节 GMP验证的基本概念 28 第二节 验证的类型 28 第五节 冻干机验证的一般步骤及主要内容 31 第五章 药品冷冻干燥的GMP工艺验证 35 第六章 药品冷冻干燥工艺的放大 46 第一节 中间试验放大的问题点 47 第二节 瓶药传热及升华速度的理论解析 47 第三节 将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺 49 附录一 专业术语 52 附录二 系统的常见故障分析 53 附录三 常用单位换算 56 附录四 水的饱和蒸汽压力(-99℃~ -1℃) 58 附录五 东富龙公司真空冷冻干燥系统验证方案 59 第一章 前 言 一、国内、外真空冷冻干燥技术Altmann)改变过去制作标本的方法,采用冷冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织,他的工作确立了生物标本系统的冻干程序,这是冻干在制作生物标本中的最早应用。 1909年谢盖尔(Shackell)将冻干引入细菌学和血清学领域。他采用盐冰预冻,在真空状态下,用硫酸作吸水剂,对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干,其设备虽十分简陋,但却是后世先进冻干机的雏形。 1912年卡瑞尔(Carrel)首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。 1935年第一台商业用冻干机问世,1940年冻干人血浆开始投入市场。第二次世界大战中,由于冻干人血浆和青霉素的大量需求,推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速发展。战后,冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域。 1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验,1949年他在著作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。二次世界大战后,英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食品冻干的研究。他们在综合了当时一些研究成果的基础上,于1961年公布了试验成果,证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂,到1965年全球已有食品冻干厂50多家。 现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢迎外,在一般的民用食品中也确立了稳固的地位。目前,世界上已有较大规模的线多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场迅速流行美国和日本市场上出售的脱水食品中冻干食品占了40%以上 2、 国内真空冷冻干燥技术的发展历程及现状 二十世纪三、四十年代,我国已有微生物学家用盐水预冻,在蒸发器内抽真空,用吸水剂的方法冻干菌毒种作保存用。到五十年代初期,哈尔滨、郑州和南昌等地的兽药厂开始生产冻干疫苗,并逐渐形成一定生产能力。六十年代开始批量生产冻干疫苗及冻干人血浆,并在制药和食品工业应用冷冻干燥技术。 1965年北京人民食品厂用英国的试验装置对果蔬、肉类等品种进行冻干试验。1967年旅大冷冻食品厂试制成一台日产500Kg的冻干装置并进行生产。七十年代中期上海梅林食品厂建立了年产300吨的食品冻干车间。八十年代后,冻干食品在我国有了较大的发展,青岛市第二食品厂,引进了日本冻干设备生产冻干香葱、姜片等用于出口。 我国在冻干设备制造方面的发展也十分迅速,1951年由武汉生物制品研究所陈畴等设计并由上海合众机器厂(上海第一冷冻机厂前身)最先制造了一台9m2冻干机。1972年上海医用分析仪器厂、天津实验仪器厂、南京药械厂等仿制了一批中、小型冻干机。1975年华中科技大学林秀诚、赵鹤皋等和湖北兽医生物药品厂共同研制一台大型冻干机,这是我国第一台自行设计制造的能在冻干箱内进行自动加塞的冻干机。 1983年上海医械专机厂为广西南宁兽医生物药厂研制成功10m2兽药冻干机。1984年浙江缙云电子技术研究所研制了小型半导体冻干机,华中科技大学利用R12/R13混合工质制冷系统,用单级压缩实现-65℃的低温并应用于小型冻干机。 1998年,烟台冰轮集团有限公司引进俄罗斯技术成功地研制了40m2的食品冻干机。中国科学院兰州物理研究的DG系列冻干机人们对消费品的品质将提出更高的要求,环保意识、健康意识进一步加强,这将有力地推动真空冷冻干燥技术的进一步发展,使其应用规模不断扩大、应用领域不断扩展。 真空冷冻干燥技术面临的问题 真空冷冻干燥技术发展到今天,已在许多领域得到成功应用。但与其它干燥方法相比,设备投资依然较大、能源消耗及产品成本依然较高,限制了该技术的进一步发展。因此,如何在确保产品质量的同时,实现节能降耗,降低生产成本是真空冷冻干燥技术当前面临的最主要的问题。真空冷冻干燥设备已相对趋于完善,但由于该技术的发展历程较为曲折,近年来应用推广又非常迅速,使得基础理论的研究显得相对滞后、相对薄弱。研究与国外的差距很大,缺乏对冻干过程理论及相关学科的系统研究冻干设备同进口设备相比,有一定差距。GMP(医药制造管理和品质管理规则)应运而生。自1963年GMP在美国实施以来,已历经了四十多个春秋,在世界各国得到推广。现在GMP已成为当今国际社会药品生产通行必须实施的制度,是药品全面质量管理(TQC)的重要组成部分。药品GMP认证已成为国际间药品贸易通行的惯例。 最初GMP是由美国坦普尔大学6名教授编写制定,经FDA官员多次讨论修改1963年美国国会颁布GMP的理论在实践中经受了考验,获得了发展,它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年WHO(世界卫生组织)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本,体现了最新的技术水平。在美国,在联邦食品医药品化妆品法(FD&Cact)之下作为规则有cGMP;作为导则的有无菌制剂的导则草案;作为监查导则有Guide to Inspection of Lyophilization of Parenterals (冻干无菌制剂的监查导则93) 。 在日本,1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP,1974年日本政府颁布GMP,进行指导推行1980年日本决定正式实施GMP1988年日本政府制定了原料药GMP,1990年正式实施4年对药事法作了改正;GMP从遵守事项变更成为许可必要条件;96年增加了过程验证部分。 1967年世界卫生组织(the World Health Organization,WHO)在出版的《国际药典》(1967年版)的附录中进行了收载1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度,以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制” (Certificat-ion Scheme On the Quality Of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce,简称签证体制)。1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP,并确定为WHO的法规.GMP经过修订后,收载于《世界卫生组织正式记录》第226号附件12中WHO提出的GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分,是保证药品质量,并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法1990年WHO在对GMP修订后,1992年再次修订,其包括以下四方面内容:导言、总论和术语介绍了GMP的产生、作用和GMP中所使用的术语制药工业中的质量管理宗旨和基本要素。这一部分包括QA, GMP, QC, 环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。生产和质量控制这部分包括生产、质量控制两项内容。增补的指导原则包括灭菌药品及活性药物组分(原料药)的GMP。 在我国GMP全称为“药品生产质量管理规范” 20世纪70年代末随着对外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视 1982年由当时负责行业管理的中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范(试行本)》并。1985年经修改,由原国家医药管理局作为《药品生产管理规范》推行本颁发;由中国医药工业公司等编制了《药品生产管理规范实施指南》(1985年版,于当年12月颁发。1988年,根据《药品管理法》,国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》(1988年版),作为正式法规执行后又进行修订,颁布了1992年修订版。1992年,中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP,出版了GMP实施指南1998年,国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况,对1992年修订的GMP进行修订,于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》(1998年修订),使我国的GMP更加完善,更加切合国情、更加严谨,便于药品生产企业执行。r17Ni14Mo2)不锈钢和其他无污染防腐蚀的材料制造。其表面形状需利于清洗,无积水凹坑。表面光滑,其粗糙度小于0.5μm。 设在位自动清洗装置(CIP)和在位灭菌装置SIP(121℃蒸汽灭菌,双氧水灭菌装置)。开发干燥箱自动装、卸制品的机构,使制品从灌装、半加塞、进箱、冻干、压塞、出箱的整个过程实现了无手工操作的全自动运行,杜绝手工接触制品和托盘可能带来的污染。 在生产过程中可能带入污染物的物体(如压塞的活塞杆、校正漏孔引入的空气、机房漏入的空气、冻干结束充空气等)均采用屏蔽或事先灭菌干燥措施,并验证其有效性。 提高生物制品的存活率,要求冻干机具有调节控制预冻速率的功能。 对干燥过程主要参数(如:搁板温度、箱内真空度)进行控制,获得相同的冻干条件,使干燥过程具有“再现性”。 新技术的应用 冷冻干燥设备技术内容涉及广,运行工况要求严格,常常需要采取更为严格的方式来达到运行要求。将更新的技术应用到当中,会比较合理的达到设备的要求。因此,大量的新技术也不断的在冻干设备上体现出来。 1、 螺杆式制冷机组 制冷系统作为“冻干机的心脏”,其运行效率、稳定性、可靠性是生产厂商十分关心的问题。将制冷中的新技术应用于该领域是冻干机发展的趋势。 螺杆式制冷压缩机与传统的往复式制冷压缩机相比,具有非常大的优势。特点如下: 1)、工作效率高。由于螺杆式不需要像往复式压缩机那样,将旋转运动转化为往复运动,也就减少了由此带来的机械损失;螺杆式制冷压缩机不会出现没有余隙容积中剩余气体的再膨胀过程,无滑动摩擦,不需要设置吸、排气阀片,所以它的指示效率和机械效率都比较高,在产生相同制冷量的同时,所损耗的功要比往复式压缩机少。 2)、良好的能量调节方式。在冷冻干燥设备中,冷量的变化量相当大。在前期预冻过程中,需要在60分钟内,将制品由常温降到-40℃。所需要的制冷量相当大,而到了后期(解析干燥过程),由于只有少量水分蒸发,冷量的需求也大为减少,在此阶段下,常常要求进行能量调节,在这方面,往复式压缩机相对调节能力较差,而螺杆式压缩机在此方面表现突出,其制冷量可在15%~100%之间无级调节,当冷量在60%~100%之间调节时,其耗功率与制冷量以相同比例变化。 3)、运行性能好。由于螺杆式制冷压缩机的结构简单,零件数仅为活塞式的1/10,压缩机运行可靠、安全、振幅小、适应性强,在高、低制冷范围内的应用中均有良好性能。 2、 电子膨胀阀 在常规的制冷系统中,常常使用热力膨胀阀作为系统的节流元件,由于热力膨胀阀主要依靠压差的变化进行能量调节,其热惯性较大,对于能量的调节相对比较滞后,冻干过程的控制也存在滞后性。而采用电子膨胀阀,对于制冷剂流量的调节反应灵敏,可在高精度的范围内控制制冷剂流量。是一种比较理想的能量调节元件。 3、 新型制冷工质的替代 冻干机中目前制冷系统常用的制冷剂有R22、R502,而复叠式制冷系统的低温级则采用R13。但在对以上CFC类的工质使用当中,人们逐渐发现,它对臭氧层的破坏极大,严重威胁到了全球环境。为了保护我们赖以生存的地球,国际社会达成共识,拟定了著名的《蒙特利尔议定书》,对现有CFC制冷剂进行替代。 由于综合考虑环境可接受性,安全性,功耗,机器尺寸和系统价格等多方面的因素,当前对于CFC的替代技术研究是一项最重要也是难度最大的工作。经过多年的研究,已经相应的生产出了一些比较理想的替代工质。 R22比较成熟的替代工质有:R407C、R410A、R134a、R717A;R502的替代工质有:R404A、R507A,而对于复叠式制冷系统中常用的R13,其替代工质中呼声较高的是R23,目前正在研究的还有R508。另外,R744(CO2)也是一种非常理想的低温级制冷剂。 虽然,已经有多种的替代工质成功应用到实际当中,但仍有问题有待解决。如:压缩机密封件的更换,润滑油的替代,制冷系统各部件的更换。还包括设备在使用过程中的维护、工质加注的方便性、系统的泄漏要求、系统的性能等,都需要在不断的使用中进行研究,为人们所接受。 对于现有制冷设备而言,上面所提到的替代工质,也并不是最为理想的。需要在以后的研究中不断发展,研制更为理想的工质应用于冻干系统当中。 4、 液氮制冷系统的采用 在常规的冻干设备中,当冷阱温度要求达到-80℃~-120℃时,往往采用复迭式制冷循环系统。其结构复杂,运行烦琐,维护困难、费用高。如要想将温度进一步下降,将十分困难。采用液氮制冷系统作为冷源,会带来很多的好处。首先,该制冷系统结构简单,维护方便,一次性投入小;其次,液氮的蒸发温度为-196℃,以此作冷源,将会满足冷阱更低的温度要求,使用范围广。 5、 干式真空泵的应用 真空泵作为真空系统的重要部件,常常采用油封式真空泵。在使用的过程中,总是会出现水蒸气进入真空泵的情况,影响真空泵的润滑性能,往往此类的真空泵中常常装有气镇阀,减少水蒸气带来的影响;再有,在油封式真空泵的抽气口处常常加一高真空充气阀,以防止润滑油倒流到冷阱。这些措施使得整个真空系统变得复杂化。 而采用干式真空泵,将很好的解决以上问题。由于该类型泵采用自润滑旋片,无需润滑油,减少了供油系统及油汽分离装置,使结构大大简化。同时也防止了停机后,压力恢复而产生润滑油倒流进冷阱的情况。且此类真空泵维修保养简易,易损件数量少,使用成本低。 6、 自动进料系统 作为冻干过程的主要设备,对冻干机的卫生要求十分高,由于人在冻干生产过程中的介入,增加了对药品的污染可能性。另外在大型的冻干机中,一批药的生产量非常大,光靠人来完成冻干产品的进、出料,工作量非常大,且生产周期也会延长。 采用人不介入的自动进料方式,将大大减少了冻干车间人员的工作量,同时也最大程度地减少了人对药品的污染。 三、上海东富龙科技有限公司发展理念 上海东富龙科技有限公司成立于一九九三年,本着振兴中国制药行业的信念开始专业生产中国的真空冷冻干燥设备一九九六年通过设计人员及生产制造人员的努力,东富龙公司生产出国内第一台主件全部由进口件组成的冻干机,并且性能指标与进口设备一致,命名为Lyo系列。 对于GMP要求,如何有效的消毒是关键的,各种的消毒方法只要能够获得同样有效的消毒结果都是符合GMP的,但是GMP推荐的消毒方法是在线纯蒸汽灭菌,九七年,东富龙公司为了能够开拓市场,开始研发SIP机型的冻干机,最终研制成功,并得到了广泛的应用,目前,公司已生产销售了50多台具有SIP功能的冻干机,是目前国内冻干机生产企业中销售量最大的企业。 九八年,东富龙品牌已在国内制药行业已具有了一定的知名度,为了证明公司实力,公司向上海市医药管理局提出鉴定要求,通过鉴定,同年又通过国家医药管理局天津制药机械检测中心的检测,各项性能指标均国际水平。 为了满足不断扩大的冻干机需求量,公司于九九年在上海市的新兴工业区常青工业区兴建了新的车间与厂房。 2000年东富龙公司的产值不断的飞跃,一跃成为国内产量销量位居第一的冻干机生产企业。并且开始与日本最大的冻干机生产企业日本共和真空株式会社合作,开始研发免维修、无人操作型机型。 过将近半年的前期准备,公司于2001年通过了德国TUV公司ISO 9001质量体系认证。 2002年,公司积极贯彻GMP标准,在国内首先通过制药装备GMP认证,目前国内唯一通过的冻干机生产企业。这充分证明,东富龙冻干机在符合GMP方面的出色成绩。同年被评为上海市高新技术企业。 公司自99年起,冻干机的销售量每年都在不断递增,2003年东富龙冻干机已销往各地360多台,冻干车间已无法满足现有的生产需要,2003年5月东富龙新厂房落成,使东富龙公司一跃成为可年产150台冻干机的生产企业。成为了目前中国最大的冻干机供应商。为了适应中国的GMP实施与推进不断的满足中国冻干机用户的需求,公司不断扩大设计研发力量,通过改良及更新设计、制造工艺,使东富龙生产的冻干机具有了国际化的水平,并且已有部分冻干机面向海外销售,产品在东南亚及南美获得好评。 第一节 冷冻干燥的原理 一、冻干的概念、目的及应用 冷冻干燥就是把含有大量水分的物质,预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来,而物质本身留在冻结的冰架子中,从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构,保持物料原有的形态制品复水性极好 利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质,通常是含有微生物组织的水溶液,或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低气压下,这时包含冰的升华,直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化,从而确保了制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。 真空冷冻干燥技术主要应用于: 热稳定性差的生物制品,生化类制品,血液制品,基因工程类制品等药物冻干; 为保持生物组织结构和活性,外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理; 以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干; 在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。 以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工; 超微细粉末功能材料如:光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。 二、冷冻干燥的原理及优点 1、 水的状态平衡图 物质有固、液、汽三态,物质的状态与其温度和压力有关。图1-1示出水(H2O)的状态平衡图。图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线和升华线。此三条曲线将图面分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域,分别称为固相区、液相区和气相区。箭头1、2、3分别表示冰溶化成水,水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。曲线OB的顶端有一点K,其温度为374℃,称为临界点。若水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时,无论怎样加大压力,水蒸汽也不能变成水。三曲线的交点O,为固、液、汽三相其存的状态,称为三相点,其温度为0.01℃,压力为610Pa。在三相点以下,不存在液相。 若将冰面的压力保持低于610Pa,且给冰加热,冰就会不经液相直接变成汽相,这一过程称为升华。 图2-1水的三相平衡图 真空冷冻干燥是先将湿料冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在较高的真空度下,使冰直接升华为水蒸气,再用真空系统中的水汽凝结器将水蒸气冷凝,从而获得干燥制品的技术。干燥过程是水的物态变化和移动的过程。这种变化和移动发生在低温低压下。因此,真空冷冻干燥的基本原理就是低温低压下传质传热的机理。 2、易氧化物质得到了保护。 一、预冻结 预冻就是将溶液中的自由水固化,赋予干后产品与干燥前相同的形态,防止抽空干燥时起泡、浓缩和溶质移动等不可逆变化发生,尽量减少由温度引起的物质可溶性减少和生命特性的变化。 1、 预冻的方法 溶液的预冻方法有两种:冻干箱内预冻法和箱外预冻法。 箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机内的多层搁板上,由冻干机的冷冻机来进行冷冻,大量的小瓶和安瓶进行冻干时为了进箱和出箱方便,一般把小瓶分放在若干金属盘内,再装进箱子,为了改善热传递。有些金属盘制成可抽活底式,进箱时把底抽走,让小瓶直接与冻干箱的金属板接触;对于不可抽底的盘子,要求盘底平整,以获得产品的均一性。采用旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进行冷冻。 箱外预冻法有二种方法。有些小型冻干机没有进行预冻产品的装置,只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进行预冻。另一种是专用的旋冻器,它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状结构,然后再进入冻干箱内。 图2-2旋转型冷冻 还有一种特殊的离心式预冻法,离心式冻干机就采用此法。利用在真空下液体迅速蒸发,吸收本身的热量而冻结。旋转的离心力防止产品的气体逸出,使产品能“平静地”冻结成一定的形状。转速一般为800转/分左右。 图2—3 靠离心或旋转液体形成楔状或壳状 2、 预冻的过程: 水溶液温度降到一定时,根据溶液共晶浓度,浓度淡溶液里开始结冰,这个温度就叫结冰点。一般来说结冰点受浓度的支配与浓度一起下降。溶液温度低于结冰点时,溶液中的一部分会结晶析出,剩下的溶液浓度将会上升,就这样结冰点下降,接着继续冷却,冰结晶随着冷却而增加,剩下的溶液浓度随之而增大。可是温度降到某一点时剩下的溶液就全部冻结,这时的冻结物里混杂着冰晶体,这时的温度就是共晶点。 溶液需过冷到冰点以后,其内产生晶核以后,自由水才会开始以冰的形式结晶,同时放出结晶热使其温度上升到冰点,随着晶体的生长,溶液浓度的增加,当浓度达到共晶浓度,温度下降到共晶点以下时,溶液就会全部冻结。 溶液结晶的晶粒数量和大小除了与溶液本身的性质有关以外,还与晶核生成速率和晶体生长速率有关。而晶核生成速率和晶体生长速率这两个因素又是随温度和压强的变化而变化的,因此,我们可以通过控制温度和压强来控制溶液结晶的晶粒数量和大小。一般来说,冷却速度越快,过冷温度越低,所形成的晶核数量越多,晶体来不及生长就被冻结,此时所形成的晶粒数量越多,晶粒越细;反之晶粒数量越少,晶粒越大。 晶体的形状也与冻结温度有关。在0℃附近开始冻结时,冰晶呈六角对称形,在六个主轴方向向前生长,同时,还会出现若干副轴,所有冰晶连接起来,在溶液中形成一个网络结构。随着过冷度的增加,冰晶将逐渐丧失容量辨认的六角对称形式,加之成核数多,冻结速度快,可能形成一种不规则的树枝型,它们有任意数目的轴向柱状体,而不象六方晶型那样只有六条。 图2-4冷冻干燥碎片,表示冰升华后空隙(无比例) 生物体液(如血液血浆、肌肉浆液、玻璃体液等)结冰形成的结晶单元,往往与单一成分的水溶液形成的冰晶类型相似。结晶类型主要取决于冷却速度和体液浓度,例如血浆、肌肉浆液等在正常浓度下结冰时,在较高零下温度、慢冷却速度下形成六方结晶单元,快速冷却至低温时形成不规则树枝状晶体。 细胞悬浮液(如红血球、白血球、精子、细菌等悬浮于蒸馏水、血浆或其他悬浮介质中),在高零下温度缓慢结冰时,悬浮液中大量的冰生长,将细胞挤在两冰柱之间的狭窄管道中,管道内的悬浮介质因水析出结冰而溶质浓缩,细胞内的水通过细胞膜渗透出细胞,又造成细胞内溶质的浓缩。与此同时,胞外冰的生长,还将迫使细胞物质体积缩小、变形。但此时细胞内不结冰。当在低温下快速结冰时,则细胞内将形成胞内冰。冰的大小、形状和分布与冷却速度、保护剂的存在与否、保护剂的性质以及细胞内水的含量有关,一般说来,冷却速度越快、温度越低,细胞内形成的冰越多。悬浮液中添加非渗透性保护剂,可以使快速结冰时细胞内形成的冰数目减少。 溶液结晶的形式对冻干速率有直接的影响。冰晶升华后留下的空隙是后续冰晶升华时水蒸气的逸出通道,大而连续的六方晶体升华后形成的空隙通道大,水蒸汽逸出的阻力小,因而制品干燥速度快,反之树枝形和不连续的球状冰晶通道小或不连续,水蒸汽靠扩散或渗透才能逸出,因而干燥速度慢。因此仅从干燥速率来考虑,慢冻为好。 此外,冻结的速率还与冻结设备的种类、能力和传热介质等有关。 预冻会对细胞和生命产生一定的破坏作用,其机理是非常复杂的,一般认为,预冻过程中水结冰所产生的机械效应和溶质效应是引起生化药品在冻干过程中失活或变性的重要因素。机械效应是指水结冰时体积增大,致使活性物质活性部位中一些弱分子力键受到破坏,从而使活性损失;溶质效应是指水结冰以后引起溶质浓度上升以及由于各种溶质在各种温度条件下溶解度变化不一致引起pH值的变化,导致活性物质所处的环境发生变化而造成失活或变性。对这种现象可采用下列措施解决:①预冻采用速冻法,先将搁板温度降至-45℃,再放入产品急速冷冻,形成细微冰晶,使其来不及产生机械效应。②选用缓冲剂时要选用溶解度相当的缓冲配对盐。③加入产品保护剂。 升华阶段时间的长短与下列因素有关:① 产品的品种:共熔点温度较高的产品容易干燥,升华的时间短些;② 每瓶内的装量(正常的干燥速率大约为1mm/h)、总装量、玻璃容器的形状、规格;③ 升华时提供的热量;④ 冻干机本身的性能。 二、升华干燥(第一阶段干燥) 升华干燥也称为第一阶段干燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热,其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的,冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸汽的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在生物制品干燥中,升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时,第一阶段干燥就完成了,此时约除去全部水分的90%左右。 产品在升华干燥时要吸收热量,一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量。因此升华阶段必须对产品进行加热。当冻干箱内的线Pa(可根据制品要求而定)以下,就可以开始给制品加热,为产品升华提供能量,且冻干箱内的线Pa之间最有利于热量的传递,利于升华的进行。 第一阶段升华干燥是冷冻干燥的关键阶段,大部分的水在这一阶段被升华。若控制不好,会直接影响产品的外观质量和冻干时间。若搁板的温度过高,搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量,则产品温度持续上升,当产品温度超过其共熔点时,则产生喷瓶或瓶底变空的现象,影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不相同、配方各不同、离子浓度各不相同,对赋形剂选择和用量要求各不一样,若控制不好,冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状,而不能成为结构疏松、易于溶解的网状结构,影响药品的外观质量。但由于产品升华时,升华面不是固定的。而是在不断的变化,并且随着升华的进行,冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难,利用温度计来测量均会有一定的误差。可以利用气压测量法来确定升华时产品的温度,把冻干箱和冷凝器之间的阀门迅速地关闭1-2秒的时间(切不可太长)。然后又迅速打开,在关闭的瞬间观察冻干箱内的压强升高情况,计下压强升高到某一点的最高数值。从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应数值,这个温度值就是升华时产品的温度。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。如果测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值,则说明产品的温度低于共熔点的温度;如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值,则说明产品温度已接近或达到共熔点的温度。 第一阶段干燥结束可以通过以下现象判断: 干燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。 产品温度上升到接近产品共溶点的温度。 冻干箱的压力和冷凝器的压力接近,且两者间压力差维持不变 当关闭干燥室与冷凝器之间的阀门时,压强上升速率与渗漏相压器近(需要预先检查渗漏的速率)。 当在多歧管上干燥时,容器表面上的冰或水珠消失,其温度达到环境温度。 通常在此基础上还要延长30分钟到1小时的时间再转到第二步干燥,以保证没有残留的冰。 三、解析干燥(第二阶段干燥) 解析干燥也称第二阶段干燥。在第一阶段干燥结束后,产品内还存在10%左右的水分吸附在干燥物质的毛细管壁和极性基团上,这一部分的水是未被冻结的。当它们达到一定含量,就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。实验证明:即使是单分子层吸附以下的低含水量,也可以成为某些化合物的溶液,产生与水溶液相同的移动性和反应性。因此为了改善产品的贮存稳定性,延长其保存期,需要除去这些水分。这就是解析干燥的目的。 由于这一部分水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水,因此要除去这部分水,需要克服分子间的力,需要更多的能量。此时可以把制品温度加热到其允许的最高温度以下(产品的允许温度视产品的品种而定,一般为25℃-40℃左右。病毒性产品为25℃,细菌性产品为30℃,血清、抗菌素等可高达40℃),维持一定的时间(由制品特点而定),使残余水分含量达到预定值,整个冻干过程结束。 如果制品共晶点较高,系统的真空度也能保持良好,凝结器的制冷能力充裕,则也可采用一定的升温速度,将搁板温度升高至允许的最高温度,直至冻干结束,但也需保证制品在大量升华时的温度不得超过共晶点。 在解析干燥阶段由于产品内逸出水份的减少,冷凝器温度的下降又引起系统内水蒸气压力的下降,这样往往使冻干箱的总压力下降到低于10Pa,这就使冻干箱内对流的热传递几乎消失。为了改进冻干箱传热,使产品温度较快地达到最高允许温度,以缩短解析干燥阶段时间,要对冻干箱内的压强进行控制,控制的压强范围在15~30Pa之间。 产品温度到达许可温度之后,为了进一步降低产品内的残余水份含量,需要恢复高真空度,同时,冷凝器由于负荷减少也达到了极限低温,这样冻干箱和冷凝器之间水蒸气压力差达到了最大值。这种状况非常有利于产品内残余水份的逸出。 由于冻干药品中的残留水分对冻干生化药品的影响很大,残留水分过多,生化活性物质容易失活,大大降低了稳定性。控制冻干药品中的残留水分,关键在于第二阶段再干燥的控制。在这一阶段中,温度要选择能允许的最高温度;真空度的控制尽可能提高,有利于残留水分的逸出;持续的时间越长越好,一般过程需要4-6小时;对自动化程度较高的冻干机可采取压力升高试验对残留水分进行控制,保证冻干药品的水分含量少于3%。 冻干曲线的制定 生物制品的冷冻干燥产品,需要有一定的物理形态、均一的颜色、合格的残余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效价,长的保存期。因此,不仅要对配制过程和冻干后的密封保存进行控制。更重要的是对冷冻干燥过程的每一阶段的各参数进行全面的控制,才能得到优质的产品。冻干曲线和时序就是进行冷冻干燥过程控制的基本依据。 冻干曲线就是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间变化的关系曲线;冻干时序是在冻干过程中不同时间,各种设备的启闭运行情况。冻干加工中最重要的过程参数是制品的温度和干燥箱内的压力。对于某一具体的冻干机,由于制品的温度与搁板温度或箱内空间温度有一定依从关系,许多设备又不能控制产品表面的压力,所以实践中冻干曲线往往用搁板温度(或箱内空间温度)与时间的关系曲线来表示。为了监测冻干过程的主要参数,配自动记录仪的冻干机一般均自动记录下搁板的温度、制品温度、水汽凝结器温度、冻干箱压力等四个参数和时间的曲线典型的冷冻曲线 比较典型的冻干曲线将搁板升温分为两个阶段,在大量升华时搁板温度保持较低,根据实际情况,一般可控制在-10℃~+10℃之间。第二阶段则根据制品性质将搁板温度适当调高,此法适用于其熔点较低的制品。若对制品的性能尚不清楚,机器性能较差或其工作不够稳定时,用此法也比较稳妥。 图2-6冻干过程中各设备的运行程序 实际上,冻干曲线的形状与产品的性能、装量的多少、分装容量的种类、设备条件等许多因素有关。制定冻干曲线要考虑下列因素:① 产品的品种:有些产品受冷冻的影响较大,有些产品则影响较小;一般细菌性的产品受冷冻的影响较大,病毒性的产品受冷冻的影响较小。共熔点低的产品要求预冻的温度低,加热时板层的温度亦相应要低些;为了长期保存产品,残余水份含量要求低的产品,冻干时间需长些。残余水份含量要求高的产品,冻干时间可缩短;② 装液量:总装液量和每一容器内产品装液量的多少,装液量多则冻干时间长;③ 容器的品种:底部平整则传热较好。底部不平或玻璃较厚则传热较差,后者显然冻干时间较长;④ 冻干机性能:生产厂家不同,冻干曲线也不完全一样。生产中应根据各自的具体条件,从试验中制定出最佳的冻干曲线。 制定冻干曲线和冻干时序主要确定下列数据: 预冻速率 预冻速率的快慢,对产品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有直接的影响。一般来说,慢冻晶粒大,产品外观粗糙、不容易损伤活菌,但升华速率快,而速冻则与此相反。通常冻干机是不能调节冻结速率的。如需冻结得快一些,则先将干燥室(箱)预冷至较低温度,再将制品入箱冻结。若使干燥箱与制品一起降温,其冻结速率较慢。 预冻温度 根据预冻方法不同而略有差异。一般来说,搁板温度应低于制品共熔点5~10℃。 预冻时间 预冻所需的时间要根据不同的具体条件而定,总的原则是应使产品的各部分完全冻牢。一般来说,制品装量多,分装的容器底不平,托盘与搁板接触传热不良,冻干机制冷能力小,产品的过冷度小,搁板间的温差大等均应延长预冻时间。反之预冻时间可以缩短。通常搁板式冻干机,干燥箱的搁板从室温30℃降到-40℃约需2~4个小时,在制品样品温度降到预定的最低温度后,还需在此温度下保持1~2小时,才能升华。 水汽凝结器的降温时间与温度 在产品预冻结束前30-50分钟(视其制冷能力决定时间长短)就应使水汽凝结器降温。温度降到-40℃左右,起动真空泵抽真空,当产品表面压力降至10-20Pa以下,起动加热循环泵,给产品供热升华。 抽真空时间 预冻结束就是开始抽线h左右的时间线Pa;预冻结束就是停止冻干箱冷冻机的运转,通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停止冷冻机的运转。 预冻结束的时间 预冻结束就是停止冻干箱板层的降温,通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停止板层的降温。 开始加热时间 一般认为开始加热的时间始于抽真空(实际上抽真空开始,升华即已开始)。开始加热是在线Pa之后,有些冻干机利用真空继电器自动接通加热,即线Pa时,加热便自动开始;有些冻干机是在抽真空之后半小时开始加热,这时线Pa甚至更高。 真空报警工作时间 由于真空度对于升华是极其重要的,因此新式的冻干机均设有真空报警装置。真空报警装置的工作时间在加热开始之时到校正漏孔使用之前,或从开始一直到冻干结束。一旦在升华过程中真空度下降而发生真空报警时,一方面发出报警信号,一方面自动切断冻干箱的加热。同时还启动冻干箱的冷冻机对产品进行降温,以保护产品不致发生熔化。 真空控制的工作时间 真空控制的目的是为了改进冻干箱内的热量传递,通常在第二阶段干燥时使用,待产品温度达到最高许可温度之后即可停止,继续恢复真空状态,使用时间的长短由产品的品种、装量和真空度的数值所决定。也可第一阶段干燥时使用。 产品加热的最高许可温度 板层加热的最高许可温度根据产品来决定,在升华时板层的加热温度可以超过产品的最高许可温度因为这时产品仍停留在低温阶段,提高板层温度可促进升华;但冻干后期板层温度需下降到与产品的最高许可温度相一致。由于传热的温差,板层的温度可比产品的最高许可温度略高少许。 冻干的总时间 冻干的总时间是预冻时间,加上升华时间和第二阶段工作的时间。总时间确定,冻干结束时间也确定。冻干总时间根据产品的品种、瓶子的品种、装箱方式、装量、机器性能等来决定,一般冷冻工作的时间较长,在18(24h左右,有些产品需要几天的时间。 第四节 冻干过程中主要参数的控制 冻干机影响干燥过程的主要因素是升华界面的温度(或供热量)和水蒸汽逸出制品的能力。前者主要由搁板的温度和干燥箱的压力(真空度)所决定,而后者主要由升华界面的温度(对应的水蒸汽饱和压力)和箱内的水蒸汽分压所决定。因此,要使干燥过程具有“再现性”,搁板的温度、干燥箱的压力(真空度)和其水蒸汽分压这三个参数进行“过程控制”,才能使批与批间的制品具有相同的冻干条件和同样的质量。 下面从“过程再现”的角度分别介绍目前所采用的搁板温度,干燥箱内压力(真空度)和水蒸汽分压的控制。 一、搁板温度的控制 生物医药冷冻干燥机均用电加热,利用控制电加热的通断,可以方便地控制加热量和温度。一般采用两种方式。 阶梯式升温 即将升温阶段分成若干区段,在每区段开始时接通加热器升温。当搁板(介质)温度达到该段值上限时,切断加热器,保温到该段时间结束,再转入下区段的升温。此种方式中每区段搁板的升温速率不进行控制,但因制品升温滞后于搁板的升温,因此制品的升温速率与预定的接近。 跟踪式升温 根据制品要求的升温速率,制定出搁板升温速率曲线,将实测的搁板升温速率与对应时刻要求的升温速率曲线相比较,确定加热器的通断时间比例,并不断修正这个比例使实际升温曲线跟踪要求的升温曲线,这种方式能较准确的进行过程控制。 二、箱内压力(真空度)的控制 过去人们调控箱内压力的目的,主要在于提高箱内压力,可以提高升华界面允许的最高温度和供热量,从而可加快干燥的速度。引入“过程再现性”的观点以后,人们还要用能否获得“相同的冻干条件”来重新审视这些方法的优劣。箱内压力调控的方法主要有: 1、 校下漏孔法 这是目前多数生物、医药冻干机所采用的方法,它是基于提高干燥速率而提出来的。其方法是将无菌空气(或气体,下同)引入干燥箱和冷阱,在冷阱的冷凝表面上形成一层空气膜,因而水蒸汽的凝结阻力增大,冷阱压力提高,同时使干燥箱的压力也相应提高。 图2-7外部掺气控制的模式图 这种方法提高了干燥箱的全压,改善了传热条件和提高了升华界面的最高允许温度,而水蒸汽分压稍低,有的水蒸汽的逸出,因此可以提高升华速率。 但是: ①热传导真空计的标度与气体成份有关,空气进入箱内后,其气体成分不断变化,特别是解吸干燥阶段与升华阶段箱内气体成分差别较大,引起较大的测量误差。 ②此种方法是利用降低冷阱的冷凝效率来提高箱内压力的,在开始升华阶段有大量的水蒸汽需要捕捉,冷阱效率的降低无疑阻碍了升华速率的进一步提高,因此实际使用中多用于升华后期和解吸干燥初期。 ③此外这种方法在冷阱入口若气流速度大,冷凝面上聚集的空气膜不断被冲走,因而水蒸汽容易被捕捉凝结:而在气流后段空气比例越来越多,凝结阻力越来越大,因而结冰较少。这种凝结表面结冰的不均匀,甚至可能造成冷阱入口处的气道阻塞。 2. 调节真空泵能力法 它也是基于提高干燥速率而采用的。其办法是降低真空泵的抽气能力或关闭真空泵,使漏入的和从制品中挥发出来的不凝性气体逐步聚集在冷阱中,以降低冷凝效率,从而提高了冷阱的压力和干燥箱的压力。这种方法提高了箱内全压,改善了传热条件和升华界面的允许温度,因而对提高升华速率是有效的,且停真空泵还可以降低运行费用。但热功当量传导真空计会出现较大测量误差,仅控制全压在一范围内,造成全压和水蒸汽分压控制的不确定性。此外,冷阱结冰也不均匀,其进口处可能造成阻塞。 3.节流调压法 对于分离型冷凝器是可能的方式,限制干燥箱与冷凝器间的真空管道的开度,将干燥发生的水蒸气在管道的流路中用阀门、挡板等进行节流,调节水蒸气流路的阻力系数,用升华的水蒸汽在箱内的集存量来控制箱内压力表,实现控制干燥箱真空度。在升华阶段箱内全压和水蒸汽分压基本相等,因此,这种方法既控制了全压也控制了水蒸汽分压,加上搁板温度的控制,可实现批与批间冻干条件的再现,冷阱的结冰也较均匀。在第一阶段干燥水蒸气发生期可利用这一方法。 这一方法的优点是:第一,仅由箱体发生的水蒸气来控制,没有重新从外部导入气体,所以不需要外部气体的过滤以及气体无菌性的验证。第二、由于在真空管道中将水蒸气气体排除掉,冷凝器健全地工作能够充分发挥其作用。第三,由于在真空管道中将水蒸气气体节流来控制真空度,因此,有充分地真空储蓄。所以即使在最坏情况负荷时停电发生的情况下,与掺气控制的情况不同不会立即发生干燥箱真空度的变化。在冷凝器室的真空压力劣化到干燥箱真空压的一半为止,干燥箱的真空度保持不变。其主要问题是: 由于箱内水蒸汽分压不能过高,使其全压也不能进一步提高,这对受传热限制阶段(如升华前期)增强传热不利;在解吸干燥阶段,解吸了贩水蒸汽量很少,节流操作困难。加之此时又希望箱内水蒸汽分压小,以利于水蒸汽的解吸,所以此法只适合升华阶段的调压 制品的冻干过程是一个较为复杂的工艺过程。它不仅要求该过程严格遵守制品的冻干工艺曲线,而且要求所使用的冻干设备也同时能够满足它的要求。本章节对冻干工艺的一般过程提出一些指导性原则,仅供操作人员在使用的过程中,结合自身制品的特性进行参考。冷冻干燥过程共分三个过程,即预冻结过程、升华干燥(第一阶段干燥)过程、解析干燥(第二阶段干燥)过程。 一、预冻结过程 预冻是冷冻干燥的第一步,在预冻结过程中,预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过程的主要因素。若预冻没有冻好,产品冻结不实,在进入第一阶段升华干燥时,产品可能出现“沸腾”现象而引起喷瓶,或冻干后制品表面凹凸不平,影响外观;如果冷的过低,则不仅浪费了能源和时间。而且对某些产品还会降低存活率。因此预冻之前应确定以上三个数据。 1、 预冻速率 预冻速率的快慢,对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。一般来说,慢冻晶粒大,产品外观粗糙,不容易损伤活菌,但升华速度快;而速冻则与此相反。因此,需要选择一个合理的冷却速度,以得到较高的存活率,较好的物理性状和溶解度,且利于干燥过程中的升华。 2、 预冻温度 预冻温度必须低于制品的共晶点温度,根据预冻的方法不同而略有差异,一般来说,搁板温度应低于制品共晶点5~10℃。各种制品的共晶点温度是不同的,同一制品而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所不同。需要进行严格的测试才能得到。 3、 预冻时间 预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。总的原则是,应使制品的各部分完全冻牢。通常冻干箱的搁板从室温25℃降到-40℃约1.5小时。在达到预冻温度后再保持1~2小时,确保整箱全部制品完全冻结。预冻时间仅是个经验值,根据冻干机不同,总装量不同,物品与搁板之间接触不同,预冻的时间会有差异。具体预冻时间可由实验测得。 二、升华干燥过程 在升华干燥阶段要考虑三方面的因素:产品中的温度分布,升华时的温度限制,升华速率。 1、 产品中温度分布 产品中冰的升华是在升华界面处进行,升华时所需的热量由加热设备(通过搁板)提供。 图4-1升华界面和升华时的传热传质 图中:T―搁板温度; Te―冰核温度; Tp―已干制品温度; T2―升华界面温度; P―压力; Ps―升华界面压力。 如上图所示:图中T为搁板温度;Te为冰核温度;Tp为已干制品温度;Ts为升华界面温度;P为压力;Ps为升华界面压力。从搁板传来的热量由下列途径传至升华界面:(1)固体的传导。由玻璃瓶底与搁板接触部位传到玻璃瓶底,穿过瓶底和产品的冻结部分到达升华界面;(2)辐射。上搁板的下表面和下搁板的上表面向玻璃瓶及产品干燥层上面辐射,再通过玻璃瓶及冻结层或已干燥层的导热到达升华界面;(3)通过搁板与玻璃瓶外表面间残存的气体的对流。由于传热中必需有传热温差,且各段传热温差与其相应热阻成正比,所以产品中形成了图中所示的温度分布。 2、 升华时的温度限制 产品升华时受下列几种温度限制:(1)产品的冻结部分的温度应低于产品共溶点温度;(2)产品干燥部分的温度必须低于其崩解温度或容许的最高温度(不烧焦或性变);(3)最高搁板温度。 当温度上升到一定数值时,液态产品已干部分构成的“骨架”钢度降低,变得有粘性而塌陷,封闭了已干部分的海绵状微孔,阻止升华的进行,升华速率减慢,所需热量减少,产品热过剩而熔化报废,这种现象称为崩解。发生崩解的温度叫崩解温度。所以掌握产品的崩解温度是很重要的。崩解温度主要由溶液和成分所决定。过低的崩解温度会延长干燥时间,甚至是设备所不能达到的。这可以通过选择合适的添加剂来提高崩解温度。 搁板的温度应根据产品的温度、冻干箱真空度、冷凝器的温度来确定。为了提高第一阶段的升华速度,可将搁板温度一次升高至制品允许的最高温度以上;待大量升华阶段基本结束时,再将板温降至允许的最高温度,但是为了避免搁板温度过高而产生变性或烧坏,搁板温度应限制在某一安全值以下。 升华速率 纯冰的升华速率:纯冰的绝对升华速率是随冰升华面温度T时饱和蒸汽压的增大而增大,升华的饱和蒸汽压是与升华面温度T成正比,因此,升华速率是随着升华面温度的升高而增大的。所以升华面温度越高,其升华量G也越大。 在冷冻干燥产品时,若传给升华界面的热量等于从升华界面逸出的水蒸汽升华时所需的热量时,则升华界面的温度和压力均达到平衡,升华正常进行。若供给的热量不足,水的升华夺走了制品自身的热量而使升华界面的温度降低,若逸出的水蒸汽少于升华的水蒸汽,多余的水蒸汽聚集在升华界面使其压力增高,升华温度提高,最后将导致制品溶化。所以,冷冻干燥的升华速率一方面取决于提供的给升华界面热量的多少;另一方面取决于从升华界面通过干燥层逸出水蒸汽的快慢。 产品的升华速率主要由给搁板的供热能力和冷凝器的捕水能力决定。在操作上只要是干燥箱的压力维持在允许的最高压力以下,升温速率就允许进一步提高。干燥时间决定于升华速率,而升华速率又决定于制品允许的最高温度、向制品供热的多少和排除升华水蒸汽的快慢。这些因素都可以用控制搁板的最高温度和箱内压力来控制。 正常的升华速率大约每小时使产品下降1mm的厚度,因产品的分装厚度不同,升华时间会增加或减少。厚度大,升华时间也长。 要提高升华速率,可以从以下几个方面来控制: (1))))d和干燥层表面到水汽凝结器之间的空间阻力Rs。由实验可知,Rd 比 RS 大6~10倍,也就是说,穿过已干多孔层的水蒸汽的流率大体上决定了干燥速率。而Rd主要与干燥层厚度和晶料大小形状有关。一般来说,粗大而连续的网状冰晶,升华后也形成粗大而连续的网状间隙通道,水蒸汽逸出时流动阻力较小,升华速率快。细小而不连续的冰晶结构则相反,不仅水蒸汽逸出通道小,而且在这些不连续的空隙之间,水蒸汽是靠渗透穿过已干的固体膜层的,很难干燥。 三、解析干燥过程 解析阶段的时间长短取决于下列因素:① 产品的品种:最高许可温度较高的产品时间可相应短些;② 残余水份的含量要求低的产品,干燥时间较长,产品的残余水份的含量应有利于该产品的长期存放,太高太低均不好;③ 冻干机的性能:真空度高、冷凝器降温强度高的冻干机,其解吸干燥的时间可短些;④是否采用压强控制法,此法改进传热,可以缩短解析干燥的时间。 四、冻干过程结束点的判断 是否结束冻干的判断方法如下: 产品温度已达到最高许可温度,并在这个温度保持2h以上的时间;关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门,注意观察冻干箱的压力升高情况(这时关闭的时间应长些,约30-60s)。如果冻干箱内的压力没有明显的升高,则说明干燥已基本完成,可以结束冻干。如果压力有明显升高,则说明还有水份逸出,要延长时间继续进行干燥。直到关闭冻干箱冷凝器之间的阀门之后无明显上升为止。 五、冷冻干燥工艺控制实例 冻干工艺主要包括前处理、预冻、干燥和后处理。对某种物料都应该制定出合理的冻干工艺曲线,并给出冻干机的操作时序。下面是南海朗肽药品生产工艺控制的两个实例: 图4-2 国家一类新药bFGF的冷冻干燥进程图 第二节 真空冷冻干燥的标准操作规程 在冻干机运行中,操作者应严格按照操作规程进行各项操作,具体参数如温度、真空度、时间等,可根据具体冻干制品,根据工艺要求进行调整。 一、冷冻干燥的操作规程 在水压力,气压力满足启动条件时,方可进入前箱预冷阶段。 1、 前箱预冷 进入前箱预冷阶段后,按设定选择开启循环泵;然后开启第一压缩机及对应的板冷阀;随后再分别开启另外一台压缩机及相应板冷阀。 当制品温度已达到设定值时,用一台压缩机继续对前箱进行制冷,保持设定的温度值一段时间(2~3小时),另外的压缩机则可转入下一阶段,对后箱进行制冷。当运行阶段到达设定的“开始升华”设定值时,前箱预冷完成,开始进行后箱预冷。 2、 后箱预冷 后箱预冷时,首先,应关闭所有板冷阀;再开启各自冷凝器阀。在后箱制冷的过程中,可将压缩机进行前、后箱供冷切换,以保证前箱预冷过程中,制品温度的恒定。当后箱盘管温度达到设定值时,开始运行预抽线、 预抽真空 预抽真空要先开启真空泵;再开启小蝶阀;然后再开启中隔阀;当到达设定的时间,内真空度达到设定要求;则开始运行升华控制。 4、 升华控制 首先开启电加热,再关闭掺冷阀。升华过程共分为二个阶段:第一阶段干燥和第二阶段干燥。第一阶段干燥也称为升华干燥,此过程将有大量的水分从制品中升华出来,因此需严格控制真空度。对制品的加热速度不易过快,真空度的控制,以其对应的温度不超过制品的共熔点为准。第二阶段干燥又称为解析干燥。在此过程中,由于水分不易升华,可通过调节干燥箱内的真空度来加速升华速率(循环压力法),上限压力可根据制品的冻干工艺进行设置。运行阶段到达设定的最后阶段并且温度、时间都满足要求时,即可结束升华控制,并进行终点判断。 5、 终点判断 判断终点首先要关闭中隔阀,达到设定的时间后才能进行终点判断,如果泄漏量低于设定值则会自动运行结束;泄漏量高于设定值则报警,继续进行第二次阶段干燥,直到泄漏量低于设定值为止。 6、 自动结束 先关闭小蝶阀;然后依次关闭真空泵;压缩机;冷凝器阀;循环泵。 二、在位消毒的操作规程 在消毒之前,要打开夹套排水阀,排空夹套中的水。在水压力、蒸汽压力、压缩空气压力满足要求的条件下方可启动消毒程序。 1、 建立真空系统 在开启水环泵进水阀之后,依次开启水环泵;水环泵隔离阀、后箱排出阀;在此操作结束后再开启中隔阀;然后开启前箱排出阀;判断门插销是否已全部插入,如果有门插销信号,则门插销进。时间到后,关闭水环泵隔离阀;之后依次关闭水环泵、水环泵进水阀;进水进汽阀;蒸汽总阀。 2、 蒸汽消毒 蒸汽进入箱体,后箱内的压力会逐渐升高,当箱内压力大于或等于30Kpa时,打开总排出阀;之后再关闭总排出阀,打开疏水器阀,开始累计消毒时间。当消毒温度大于或等于设定温度时,开始累计计时。当消毒时间和F0值都达到设定要求,消毒结束。关闭蒸汽总阀;关闭疏水器阀;打开总排出阀。 3、 消毒干燥 首先判断箱内压力是否降到10KPa,达到后,关闭总排出阀、门插销进;之后依次打开水环泵进水阀;打开水环泵;打开水环泵隔离阀时开始记录干燥时间。关闭进水进汽阀;消毒干燥时间到后判断是否有门信号?如果有,开启门插销出。判断门插销是否全部拔出?时间到后未全部拔出则报警,若时间内或报警后拔出则依次关闭水环泵隔离阀、水环泵、水环泵进水阀、前箱出水阀、后箱出水阀、中隔阀;再打开前箱进气阀和后箱进气阀。 4、 进气 无菌空气进入箱体直至箱内压力为大气压,关闭前箱进气阀、后箱进气阀,消毒结束。 5、 箱体消毒后的冷却 消毒结束后冻干箱冷却方式有两种:一种是自然冷却法,另一种是利用夹套水冷却。夹套水冷却的使用方法:先打开夹套进水阀放水进夹套内,待前、后箱温度达到要求后关闭夹套进水阀,打开夹套出水阀排尽夹套内的冷却水。 注意:夹套冷却结束后一定要将夹套内的水排放干净,否则夹套内残余水会在下次冷冻干燥过程中结冰,会导致夹套管路胀裂。 在位消毒自动时参数设定的二个注意事项: 消毒压力和消毒的温度相对应,压力低,箱内的温度达不到F0值不能记录;压力高,箱内温度高,F0比消毒时间早到。 干燥时间最好由实际的经验来确定,在消毒时严禁断掉压缩空气。 三、在位清洗的操作规程 1、 操作前准备 (1)确认注射用水﹑﹑﹑﹑。 冷冻干燥设备的安装与调试 第一节 冻干机的安装要求 冻干设备到达用户方后,生产厂家均会提供设备安装、调试等方面的服务,但有些项目是需用户方预先做好准备,提高冻干设备到厂后的安装进度。具体要求如下: 一、安装设施的厂房要求 系统要求厂房的承载能力应大于700Kg/㎡ 二、公用设施的提供 1、 冷却水 冷却水是用于对压缩机的水冷凝器连接,用户必须根据厂方的提供的《平面布置图》提前准备好进水、回水管道,并且在管道上安装截止阀门,冷却水可以采用冷却水池循环水,也可以采用冷却塔,一般厂方不会做强行规定,但必须满足如下条件: 须是干净的冷却水,水中无漂浮或悬浮物,水质的干净与否直接影响冷却水的冷却效果,而且干净的冷却水不会对水冷冷凝器造成污染和堵塞。 为了使冷却水更好的发挥冷却效果,冷却水的水温应低于28摄氏度,如果在高温地区,无法保证需要水温的情况下,建议用户采用冷却机组在高温时对冷却水进行冷却,这样就不会造成压缩机的损坏。 必须有足够量的冷却水满足冷却的要求,通常根据水冷冷凝器的换热要求决定,厂方会提前通知用户,标注在相关文件上。 2、 压缩空气 压缩空气是为了给一些气动控制阀门做动力的动力源,只需要很少的压缩控制就可以带动这些工艺阀门,在冻干或清洗消毒过程中必须是常开的,否则系统将报警,造成工艺过程的中途停止,压缩空气的气源必须满足如下条件: 为了不腐蚀和污染设备上的重要工艺阀门及管道,压缩空气必须是干燥和纯净的;虽然对于用量没有特殊要求,但对于压力是有规定的,必须满足5bar?以; 三、冻干机安装要求 1、冻干机安装到指定位置,整机应处于水平放置。 2、安装无菌室隔离墙。 3、安装电器柜的电缆线、公用介质应由用户方进行管路连接,具体要求如下: ①冷却水管路安装(包括进口和出口) 管径:***管, 螺纹 用量:***T/h t≤28℃ P≥1.5kg/cm2 管径材质:镀锌管 ②压缩空气接到冻干机进气口上 管径:*** 用量:***m3/min Pa≥0.5MPa ③后箱化霜水、清洗水接到进口上 管径:***接口 用量:Pa≥3Kg/cm2 管径材质:不锈钢 ④排水管、地漏 总排水管:***管,D*** ⑤总电源接入电气柜主隔离开关上 电压:380V 频率:50Hz 用量:***KW 连接方式:三相五线制 ⑥真空泵排气管道接到排气口上 管径:*** ⑦无菌空气接入冻干箱和冷凝器进气口上 ⑧从电气柜到控制柜的电缆线槽或支架 注:上述***代表其由用户实际所用冻干机类型决定。 第二节 冻干机的运行调试 一、运行前的准备 在运行前应对冻干机作全面检查。 干燥箱彻底的清洁,除净所有不凝结物质(如油脂、污垢、溶媒等),排除箱内水分,然后进行板层上料工作,所有的板层必须装载均匀。箱门及其密封处不能带有其它杂质。确认制品的探头正确放置。确认控制系统所有开关都复位。在不过分用力的情况下,关闭干燥室的门。所有仪表都处于正常工作状态。确认没有报警信号显示。根据需要设置的制冷、加热温度及速率。电气柜上的钥匙开关处于“开”位置。 二、第一次运行 如果设备是第一次运行或停放时间较长,需要运行或重新运行时,为确认设备的性能状况,应首先作一次空载运行。设备抽空速率和真空度可能要差一些,这属于正常现象,但要密切注意以下情况: 制冷机组的声音、发热;冷冻机组的油位、色泽;机头、机尾的结霜;视液镜的颜色、气泡;压缩机贮液筒的温度;循环泵的声音和压力;放气、放水、化霜阀的漏气;线min后的声音及排烟口的排烟量;压缩机机头结霜的多少、视液镜中气泡的多少能间接反映出膨胀阀开启程度,操作者在调节膨胀阀时每次调节量不可太大,两次之间的时间间隔不低于15min,以便观察系统的运行趋势。 三、注意事项 膨胀阀调节度过大或过小不但不能有效制冷,还会损害设备,应以机头稍微挂霜,视镜中刚好无气泡为宜(开机2h后观察)。应对冷凝器的膨胀阀和热交换器的膨胀阀分别调整。膨胀阀一经调定,就不要再动,除非工况变化很大。 第三节 系统常见故障分析及日常维护 一、冻干设备常见故障及分析 在附表中列出了冻干机的一些常见故障、原因和排除方法。 二、冻干设备日常维护 为确保制品的质量稳定和设备的正常运行,请按以下几个方面作维护检查: 1、 日常维护检查 冷却水:温度、压力、流速、洁净程度和水的硬度 控制系统:热保护器、继电器和接触器等,以及产品的探头、真空规管 油泵液压缸、油量、油质和压力继电器 制冷机组:在开机之前和开机后作以下检查: 压力表读数 低压压力继电器的动作,特别是冷却水是否开 制冷机的油面:启动阶段,有/无负荷时 制冷机的油况:色泽和油位 制冷机的机壳温度 吸入口的结霜情况 真空泵油、油的色泽、混浊情况 噪音大小 泵体温度 真空表头在气压下的校正情况 箱体:观察窗玻璃洁净情况 门封条洁净密封情况 板层升降平衡情况 导热油循环系统、循环泵工作时油的压力 膨胀容器的油面和色泽(开机前、冷却时和加热时) 阀门:所有气动阀门的开/关灵活性,必要时修理,尤其是真空蝶阀的开关到位情况,所有电磁阀的有效性 2、 每周维修检查 执行日常维护检查 放尽真空泵排气管的杂质 如果需要,给真空泵补充油 检查真空阀,如果需要,给蝶阀的各部分加润滑脂 液压缸的油位、油质 导热液测试搁板温度的均匀性 抽查一批制品的质量和干燥时间 3、 每月维护检查 执行日、周维护工作 检查板层冷却和加热性能 检查压缩机组运行情况 高压表的压力,视液镜的颜色,气泡情况。 检查真空泵运行,真空阀状况。 液压装置的状况 温度探头的校准情况 真空探头的校准 抽查一批制品的质量和干燥时间 4、 每半年进行的维修操作 执行每日、周、月的维护检查。 更换真空泵油、清洗过滤器。 检查压缩机油的酸度和洁净程度,必要时换油。 检查探头和仪表的准确程度 检查接地和全部安全装置 5、 每年进行的维修操作 执行每日、周、月、半年的维护检查操作。 大修主要设备部件:压缩机、真空泵、液压装置、阀门和制冷剂过滤器等 检查全部辅助电器、继电器和脱扣开关接线端子等。 检查冻干控制器运行情况和PLC运行情况。 大修设备全部的公用工程 检查全部仪表的校准情况 6、 维护检查总结 检验项目 每日 每周 每月 每半年 每年 压缩机 例检 例检 例检 例检 大修 真空泵 例检 例检 例检 清洗滤网 大修、换油 阀门 ——— 一般检查 例检 例检 大修 仪表 例检 ——— 测量 例检 大修 制冷系统 一般检查 例检 例检 例检 大修 导热油系统 一般检查 ——— 例检 例检 大修 冷却水 测量 ——— —— ——— 大修、过滤 压缩空气 测量 ——— —— ——— 大修 电路系统 例检 例检 例检 小修 大修 液压装置 一般检查 例检 例检 例检 大修、换油 第六章 制药冻干机设备的GMP验证 第一节 GMP验证的基本概念 验证的含义 《药品生产质量管理规范》(英文名:Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs简称英文缩写GMP)是国家药品管理监督局保证药品生产质量的规定,适用于药品生产的全过程(包括从原辅料粉碎到成品外包装)。 ?验证(validation)是GMP发展史上的里程碑,是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动,是实施GMP的基础。验证也是质量保证的一种手段,质量保证靠它来实现对GMP的承诺。GMP中验证概念的引入,标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。 WHO的GMP(1992年)给验证定义:能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。 美国cGMP中说:验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。 我国GMP(1998年修订)第八十五条验证定义:是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实际上能导致预想结果,载入文件的行动。在我国实施GMP的发展史上,在具有法律地位的GMP之中,首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP,这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。 二、验证的目的 制药企业实施GMP认证是保证药品质量,用药安全和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。实施GMP,从质量管理的角度来说,是药品质量保证的承诺。特别我国已加入WTO,制药企业要与国际接轨,靠的就是GMP认证,这是进入国际市场的先决条件,也是制药厂生存和发展的前提。随着GMP在制药与药机行业的贯彻与实施的不断深入,在制药企业GMP认证过程中,对制药装备的验证尤为重视。特别美国实施的现行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本,体现了最新的技术水平。它对设备要求概括为五个方面:1)设备设计、尺寸和定位;2)设备结构;3)设备清洁及维护保养;4)自动化的、机械化的及电子的设备;5)过滤器;这就要求药机行业在制作设备时就应从设计、选型、组装调试均按照GMP要求执行,使制药装备符合GMP要求,从而进一步保证制药行业通过GMP认证。只有一切影响药品生产和质量的因素所涉及的部门和企业都将GMP为基本准则,自觉成为GMP的执行主体,才能最终确保药品质量万无一失。 冻干机作为制药设备从设计选型到安装调试均按照GMP(并向cGMP要求靠近)要求并结合用户需要而制作,确保制作的冻干机易于清洗,消毒和灭菌,便于生产操作、维修保养,及冻干机运行的可靠性和稳定性均符合GMP的要求。所以冻干机在投入生产使用前必须按GMP要求进行验证。 第二节 验证的类型 按照产品和工艺的要求以及设备变更,工艺修订等均需通过验证的特点,可以把验证分成四种类型:前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。 前验证(prospective validation):指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前按照设定的验证方案进行的验证。这一方式通常用于产品要求高,但没有历史资料或缺乏历史资料,靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 ? ??前验证是产品安全生产的先决条件,新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式,只有前验证达到预计的效果,被验证的这项工艺、设备、系统或材料才能投入使用。否则,应对验证的结果进行分析,采取措施纠正后再重新验证。前验证的成功是实现新工艺从开发部向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品开发计划的终点,也是常规生产的起点。 ?同步验证(concurrent validation):指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证,即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据,以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。 回顾性验证(retrospective validation)指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当有充分的历史数据可以利用时,可以采用这种验证方式进行验证。同前验证的几个批的数据相比、其优点是积累的资料比较丰富,从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌,因而其可靠性也更好。 再验证(revalidation):指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后,旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。 在下列情况下需进行再验证: (一)关键设备大修或更换。 (二)批次量数量级的变更。 (三)趋势分析中发现有系统性偏差。 (四)生产作业有关规程的变更。 (五)程控设备经过一定时间的运行。 根据再验证的原因,可将再验证分三种类型,1)药监部门或法规要求的强制性再验证; 2)发生变更时的改变性再验证;3)每隔一段时间进行的定期再验证。 回顾性验证和同步验证主要是相对“产品和工艺”而言,对于设备一般采用“前验证和再验证”两种方式。 冻干机作为制药设备应进行前验证和再验证。这些验证可由生产冻干机的供应商药机厂协助实施。也可请专业验证的咨询公司协助实施。 验证的组织机构及其职能 验证是一项全厂性的经常性工作,一个制药企业应由负责生产、技术、质量管理的副厂长或总工在厂一级分管这项工作。在副厂长或总工以下,可设一个常设职能部门来负责验证管理。验证管理部门的专职人员最好由具有仪表、计算机、药剂等专业知识,并有一定药品生产和管理经验的人来担任。此外,这些负责工艺验证的管理人员还必须有相当的微生物及数理统计方面的知识、以适应工艺验证工作的特殊要求。 现国内外已有咨询公司,提供验证服务,其作用不可否认,但其验证费用较高且企业的日常工作不能完全依赖外部资源。但可在购设备时与供应商签定协议由药机厂负责相关验证的实施。 第四节 验证文件 验证文件 与在质量管理中的质量体系文件的地位和作用一样,验证文件在验证活动中起着十分重要的作用。它是实施验证的指导性文件,也是完成验证,确立生产运行各种标准的客观证据。验证文件主要包括验证总计划(即验证规划)、验证计划、验证方案、验证报告、验证总结及其它相关文档或资料。 表6-1冻干机验证文件 验证文件的标识 验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段,同其它质量文件一样,每一文件都须用专一性的编号进行标识。标识的方法与标准操作规程相似。具体方法可由企业根据自己的情况决定,基本要求是它的专一性、可追溯性及方便使用。验证完成后,由质保部负责验证文件的文档管理,有关文件的复印应交付有关设备的使用部门并作为设备档案的重要组成部分。 验证文件的编写审批 所有的验证文件必须由下述人员审核、批准并签注姓名和日期。 文件起草人:通常是验证组的人员,他(她)将对文件的准确与否承担直接责任,包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。因此,文件起草人员往往是有一定资质的专业技术人员或管理人员。 质量部经理:文件经过质量部经理签字审批,以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP规范和公司内控标准的要求。 生产部或工程部经理:他们是日后生产运行的负责人。他们应当通过验证熟悉并掌握保持稳定生产的关键因素,以便履行各自的职责。此外,他们应提供验证所必需的资源,人员、材料、时间及服务。他们会签意味着实施验证试验的可行性,或对验证报告和验证小结中的结果、建议及评估结论的认可。 验证实施人员:按文件要求实施验证,观察并作好验证原始记录,对实施验证的结果负责。 审核人员:审核人员的签字确保文件准确可靠,并同意其中的内容与结论。审核人员通常是专业技术人员。 冻干机验证文件的整理: 药机厂:验证完成后,对冻干机所有记录数据进行整理,编写IQ、OQ文件、出厂检验报告、产品质量证明书,同操作说明、维护说明、安装调试说明、机器主要部件说明书、合格证等整理成册一份随机出厂,一份归档,用户根据“随机文件清单,备品备件清单、送货单等”对整机进行验收。 制药厂:由验证部的主管负责验证文件的文档管理,验证完成后,有关文件的复印应交付有关设备的使用部门作为设备档案的重要组成部分。 第五节 冻干机验证的一般步骤及主要内容 制药装备的验证 《药品生产质量管理规范(1998年修订版)》关于第四章设备的要求摘抄如下: 第三十一条:设备设计、选型、安装应符合生产要求,易于清洗、消毒或灭菌,便于生产操作和维修、保养,并能防止差错和减少污染。 第三十二条:与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀,不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。 第三十三条:与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。 第三十四条:纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。 第三十五条:用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等,其适用范围和精密度应符合生产的检验要求,有明显的合格标志,并定期校验。 第三十六条:生产设备应有明显的状态标志,并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区,未搬出前应有明显标志。 第三十七条:生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录,并由专人管理。 制药装备主要围绕以上七个方面展开实施验证。对于验证的信息可从国内、国外相关资料信息获得。 如:《制药企业GMP管理实用指南》邓海根主编,中国计量出版社出版; 《药品生产质量管理工程》(国家药品监督局培训中心组织编写)朱世斌主编,化学工业出版社出版。 《药品生产验证指南》由国家医药管理局推行GMP、GSP委员会编,中国医药科技出版社出版。 《药品GMP文件化教程》李钧编着,朱世斌主审。中国医药科技出版社出版。 《无菌制药工艺的验证》【美】弗里德里克·卡利登、詹姆斯·艾盖洛柯编,上海科学普及出版社出版。对制药工艺验证作了详细介绍。与冻干机有关的验证可参见对冷冻干燥工艺的验证。 《制药机械GMP技术(宣传资料汇编)》由上海医药设计院,国家经贸委制药机械技术中心站出版式,传递最新国内制药机械GMP相关技术。 最新日美欧关于冻干药品无菌要求的规定: EU-GMP Annex1 9/’03改定 ISO13408-1 Aseptic processing of health care products FDA:Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03 二、冻干机验证: 冷冻干燥技术因其具有在低温度下进行干燥,对于许多热敏物质不会发生变性或失去生物活力,且物质中的一些挥发性成份损失小;在干燥过程中微生物的生长和酶的作用几乎不变,保持了原来的结构;干燥后的物质疏松多孔复水性好;制成品为干粉状态,稳定性好,易于长期保存其有效成份。因此冻干技术在制药企业得到广泛应用。冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备, 制品中的水分由它来去除。制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸,除去水分和全压塞等操作。 由于药物制品的多样性,以及制造工艺过程的差异和一些行业的特殊要求,导致对制药装备有一些特别的要求。在这类要求中,尤其以药品生产质量管理规范(GMP)最为突出。《制药装备实施GMP指南》中第三篇《制剂机械》,第四章《粉针剂械与设备》,第九节《冷冻干燥机》(作者西南药业股份有限公司 钱应璞)中,围绕冻干机怎样来适应GMP规范的要求,及冻干机的验证作了详细介绍。 现有国内冻干机的验证主要结合国内大型先进制药厂、外资企业、药机厂的经验及进口冻干机的相关验证经验,再根据国际、国内的相关资料汇总成验证方案实施验证。 安装确认、运行确认和性能确认一般由药机厂和制药厂共同完成。药机厂通过运行确认,将冻干机调至适当的工作状态,同时培训了用户的人员,制药厂的人员则通过运行确认学习了操作、日常维护保养的技巧并进行了验收。 表6-2冻干机验证步骤 在此主要介绍冻干机验证的设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)四部分内容以供参考。

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